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石田 晋 Susumu Ishida     英文業績集     



 経歴 

 1984年 筑波大学附属駒場高等学校卒業
 1990年 慶應義塾大学医学部卒業、同眼科研修医
 1994年 佐野厚生総合病院眼科医長
 1995年 慶應義塾大学医学部眼科学教室助手
 2001年 米国ハーバード大学眼科研究員
 2004年 慶應義塾大学医学部眼科学教室講師
 2005年 慶應義塾大学総合医科学研究センター
      網膜細胞生物学研究室主任
 2008年 慶應義塾大学医学部稲井田記念抗加齢眼科学講座准教授
 2009年 北海道大学大学院医学研究科眼科学分野
     (現:北海道大学大学院医学研究院眼科学教室)教授

 

 所属学会 

 日本眼科学会(評議員、指導医、専門医)、日本網膜硝子体学会(理事)、
 日本糖尿病眼学会(理事)、 日本眼循環学会(理事)
 日本眼炎症学会(評議員)、日本糖尿病合併症学会(評議員)、
 日本抗加齢医学会(評議員)、日本炎症・再生医学会(評議員)、
 日本眼薬理学会(評議員)、日本微小循環学会(評議員)
 日本近視学会  

 Macula Society
 Retina Society
 Club Jules Gonin
 Association for Research in Vision and Ophthalmology
 American Academy of Ophthalmology
 Asia-Pacific Academy of Ophthalmology
 International Ocular Inflammation Society

 受賞歴 

 2000年 三四会奨励賞(慶應義塾大学医学部)
  「糖尿病網膜症における病的血管新生を制御する血管内皮増殖因子(VEGF)とその受容体系の解明」
 2004年 Rohto Award(ロート製薬株式会社)
  「網膜血管病態における細胞分子生物学と疾患治療の可能性 —炎症細胞とVEGFに着目して—」
 2008年 日本眼科学会評議員会賞(宿題報告)(日本眼科学会)
  「生活習慣病と抗加齢眼科学 —レニン・アンジオテンシン系と炎症制御による網脈絡膜病態の是正—」
 2010年 Pfizer Ophthalmics Award Japan(ファイザー株式会社)
  「レニン-アンジオテンシン系と網脈絡膜病態 —組織レニン-アンジオテンシン系の成立—」
 2015年 平成26年度北海道大学大学院医学研究科・医学部「優秀研究賞」
  「受容体結合プロレニン系による網脈絡膜疾患病態機序の解明」


私の「学位論文」から今までの研究業績として「主要論文」10編を選びました。私の研究歴や研究に対する考え方が伝わりますよう、この11編の研究内容を要約して紹介いたします。

主要論文10編および学位論文の要約


本数

IF合計

一編あたり

First author

4

48.451

12.113

Corresponding author

7

41.345

5.906

主要論文10編+学位論文

11

89.796

8.163


以下、括弧内の数字は、IF (impact factor:2015年ISI Journal Citation Reportsより)です。
なお、研究業績(1999-現在まで)はこちらをご覧下さい。

 

 学位論文 

Ishida S, Shinoda K, Kawashima S, Oguchi Y, Okada Y, Ikeda E.

Coexpression of VEGF receptors VEGF-R2 and neuropilin-1 in proliferative diabetic retinopathy.

Invest Ophthalmol Vis Sci. 41, 1649-1656, 2000. (3.466)

私は1999年に研究を始めるまでは臨床一筋の網膜外科医でした。しかし、糖尿病網膜症の難治例では手術療法そのものに限界があることを感じて、網膜症の病態解明のために慶應義塾大学病理学教室で指導を仰ぎながら研究を開始しました。自分が網膜症患者から手術で摘出した線維血管組織を利用してVEGFアイソフォームと受容体の発現パターンを解析しました。すると、血管内皮細胞におけるVEGF受容体2とその補助受容体neuropilin-1の共発現している組織では血管密度が高いことを発見しました。VEGFアイソフォームのうちVEGF165がneuropilin-1の特異的リガンドであることから、糖尿病網膜症における血管新生の活動性はVEGF165によって規定されているという可能性を示しました。この研究は、その後のハーバード大学留学(VEGF165阻害薬の研究)、さらに現在の診療(VEGF165阻害薬を厚労省が認可)にまでつながる重要なきっかけとなるものでした。

 

 主要論文 

@ Ishida S, Usui T, Yamashiro K, Kaji Y, Ahmed E, Carrasquillo KG, Amano S, Hida T, Oguchi Y,Adamis AP.

VEGF164 is proinflammatory in the diabetic retina.

Invest Ophthalmol Vis Sci.44, 2155-2162, 2003. (3.427)

慶應義塾大学病理学教室で研究の重要性を痛感し、さらにVEGFの研究を続けるためハーバード大学のポスドク研究員に応募して留学が実現しました。糖尿病網膜症において、血管透過性亢進による網膜浮腫は視力低下の主要な原因です。VEGFは血管透過性因子として浮腫病態に関与することが推測されていましたが、その詳細なメカニズムは不明でした。本論文では、VEGFアイソフォームのうちVEGF165が、網膜血管におけるICAM-1発現を亢進させ、白血球接着を促進させる炎症性サイトカインとして網膜血管の透過性を亢進させていることを示しました。

A Ishida S, Usui T, Yamashiro K, Kaji Y, Amano S, Ogura Y, Hida T, Oguchi Y, Ambati J,MillerJW, Gragoudas ES, Ng YS, D’Amore PA, Shima DT, Adamis AP.

VEGF164-mediated inflammation is required for pathological, but not physiological, ischemia-induced retinal neovascularization.

J Exp Med. 2003; 198: 483-489 (11.240).

網膜虚血に続発する血管新生は、網膜虚血を代償・補填する生理的血管新生と、網膜外(硝子体)へ侵入する病理的血管新生の2つががあります。本論文では、虚血誘導網膜血管新生モデルを用いて、この両者の網膜血管新生の相違を説明する細胞生物学的メカニズムを解析しました。その結果、病理的血管新生の特徴として、VEGFアイソフォームのうちVEGF165の過剰な発現がみられること、マクロファージ系炎症細胞の接着を伴うことを発見しました。本論文は、論文@とともに、現在臨床応用されているVEGF165阻害薬を用いて病態メカニズムを解明しているため、引用回数の多い大変注目される論文となりました。

B Ishida S, Yamashiro K, Usui T, Kaji Y, Ogura Y, Hida T, Honda Y, Oguchi Y, Adamis AP.

Leukocytes mediate retinal vascular remodeling during development and vaso-obliteration in disease.

Nat Med. 9, 781-788, 2003. (30.357)

網膜虚血(血管退縮)は、糖尿病網膜症や未熟児網膜症でみられる病理的血管新生の前駆病態です。本論文では、齧歯類新生仔を高酸素に暴露させ網膜血管を退縮させると、網膜血管に対する白血球接着が先行していることを発見しました。そして、網膜血管退縮の細胞・分子メカニズムとして、細胞傷害性Tリンパ球と血管内皮細胞におけるCD18/ICAM–1を介する細胞接着と、FasL/Fasを介する内皮細胞アポトーシスが関与することを示しました。本論文は、論文@Aとともに、網膜の3大病態、浮腫・虚血・血管新生が白血球を伴う炎症であることを示し、糖尿病網膜症が炎症性疾患であるという概念の定着に大きく貢献したと考えられます。現在は、糖尿病網膜症に対して以前は考えられもしなかった抗炎症ステロイドが局所投与される時代となりました。

C Nagai N, Izumi-Nagai K, Oike Y, Koto T, Satofuka S, Shinoda H, Noda K, Ozawa Y, Inoue M,Tsubota K, Yamashiro K, Umezawa K,Ishida S.

Suppression of diabetes-induced retinal inflammation by blocking angiotensin II type1receptor or its downstream NF-κB pathway.

Invest Ophthalmol Vis Sci: 2007; 48: 4342-4350 (3.427)

ハーバード大学から帰国後、慶應義塾大学総合医科学センターに網膜細胞生物学研究室を設立し、大学院生に学位指導しながら研究を展開することになりました。糖尿病網膜症の進行抑制にアンジオテンシン変換酵素阻害薬が有効であることを示した臨床試験(EUCLID試験)が以前Lancet誌に報告されていましたが、その分子メカニズムは不明のままでした。本論文では、ストレプトゾトシンにより糖尿病を誘発したマウス網膜において、レニン-アンジオテンシン系が亢進すること、アンジオテンシンII1型受容体の下流でNF-κB経路の活性化を介して、VEGF, ICAM-1などの網膜症病態の責任分子が誘導され、網膜血管における炎症病態が亢進することを示しました。

D Kurihara T, Ozawa Y, Nagai N, Shinoda K, Noda K, Imamura Y, Tsubota K, Okano H, Oike Y,Ishida S.

Angiotensin II type 1 receptor signaling contributes to synaptophysin degradation and neuronal dysfunction in the diabetic retina.

Diabetes. 2008; 57: 2191-2198 (8.784)

糖尿病網膜症では、血管病変が生じる前から網膜神経の機能障害が検出されますが、そのメカニズムは不明でした。本論文では、糖尿病による網膜局所での組織レニン-アンジオテンシン系の活性化が網膜電図変化の原因であることを明らかにしました。その分子メカニズムとしてアンジオテンシンII 1型受容体の下流でERK経路を介してシナプス機能タンパクsynaptophysinがユビキチン-プロテアソーム系依存性に分解されることを示しました。本論文は、論文Cとともに、網膜症の早期病態(それぞれ血管炎症と神経機能低下)にはアンジオテンシンII 1型受容体シグナルが関与することを示したものです。くしくも最近、網膜症にアンジオテンシンII 1型受容体拮抗薬で介入した臨床試験(DIRECT試験)の結果がLancet誌に報告されましたが、論文CDはDIRECT試験の妥当性を説明する重要なデータと考えられます。

E Nagai N, Oike Y, Izumi K, Urano T, Kubota Y, Noda K, Ozawa Y, Inoue M, Tsubota K, Suda T,Ishida S.

Angiotensin II type 1 receptor-mediated inflammation is required for choroidal neovascularization.

Arterioscler Thromb Vasc Biol.2006; 26: 2252-2259 (5.969)

本論文で取り上げた脈絡膜血管新生は、先進国の主要な失明原因である加齢黄斑変性の進行期病態です。加齢黄斑変性の危険因子として高血圧などの生活習慣病が指摘されています。本論文では、高血圧の原因として知られるレニン-アンジオテンシン系が眼局所にも成立しており、脈絡膜血管新生においては、VEGF, ICAM-1, MCP-1, IL-6などの炎症関連分子の発現を亢進させることにより病態を促進させていることを示しました。このことから、糖尿病網膜症と同様に、加齢黄斑変性にもアンジオテンシンII 1型受容体拮抗薬で介入する臨床試験が期待されると考えられます。

F Satofuka S, Ichihara A, Nagai N, Ozawa Y, Fukamizu A, Tsubota K, Itoh H, Oike Y,Ishida S.

(Pro)renin receptor promotes choroidal neovascularization by activating its signal transduction and tissue renin-angiotensin system.

Am J Pathol.2008; 173: 1911-1918 (4.206)

高血圧の原因となるレニン-アンジオテンシン系は、生活習慣病における臓器障害の原因にもなります。レニン-アンジオテンシン系には高血圧に関与する循環レニン-アンジオテンシン系と臓器障害に関与する組織レニン-アンジオテンシン系がありますが、組織レニン-アンジオテンシン系はレニンに依存せずその活性化メカニズムは長らく不明でした。我々は、レニンの単なる不活性型前駆体と信じられていたプロレニンの受容体が眼に存在することを初めて証明しました。本論文では、プロレニンと受容体の結合はその細胞内シグナルを活性化させるだけでなく、組織レニン-アンジオテンシン系活性化のトリガーとして脈絡膜血管新生を促進することを明らかにしました。この新しい病態システムは受容体結合プロレニン系(receptor-associated prorenin system; RAPS)と命名されました。本論文は、掲載号の中で1編のみ注目度の高い論文を解説するコメンタリーのコーナーで取り上げられています。

G Izumi-Nagai K, Nagai N, Ohgami K, Satofuka S, Ozawa Y, Tsubota K, Umezawa K, Ohno S,Oike Y,Ishida S.

Macular pigment lutein is anti-inflammatory in preventing choroidal neovascularization.

Arterioscler Thromb Vasc Biol.2007; 27: 2555-2562 (5.969)

ルテインは黄斑色素と呼ばれる黄斑の黄色成分となるカロテノイドで、緑黄色野菜の摂取により黄斑部網膜に取り込まれる食品因子です。加齢黄斑変性(脈絡膜血管新生)に対して保護的に働くことが推測されていましたが、その機能の詳細は明らかにされていませんでした。本論文では、ルテイン摂取マウスにおいてレーザー誘導脈絡膜血管新生が抑制されることを示しました。その分子メカニズムとして、ルテインはNF-κB経路の活性化を抑制し、その結果VEGF, ICAM-1, MCP-1などの炎症関連分子の発現を低下させることを明らかにしました。現在米国ではルテインとオメガ3不飽和脂肪酸の加齢黄斑変性に対する介入試験(AREDS; Age-Related Eye Disease Study)がNIH主導で進められています。本論文は、AREDS試験の生物学的根拠を示すものと考えられます。

H Izumi-Nagai K, Nagai N, Ozawa Y, Mihara M, Ohsugi Y, Kurihara T, Koto T, Satofuka S,InoueM, Tsubota K, Okano H, Oike Y,Ishida S.

Interleukin-6 receptor-mediated activation of STAT3 promotes choroidal neovascularization.

Am J Pathol:2007; 170:2149-2158 (4.206)

加齢黄斑変性の進行期病態である脈絡膜血管新生は、マクロファージ浸潤などを伴う炎症病態であることがわかっています。近年、心血管イベントの血中マーカーのうちインターロイキン(IL)-6高値は加齢黄斑変性の発症リスクと相関することが指摘されましたが、IL-6の加齢黄斑変性病態への関与は不明のままでした。本論文では、IL-6受容体シグナルの下流においてSTAT3経路が活性化することによりVEGF, ICAM-1, MCP-1などの発現が亢進し、脈絡膜血管新生の病態に寄与していることを示しました。IL-6受容体中和抗体は、内科ではすでに臨床応用されており、眼科疾患への適応拡大が期待されます。

I Satofuka S, Ichihara A, Nagai N, Noda K, Ozawa Y, Fukamizu A ,Tsubota K, Itoh H, Oike Y,Ishida S.

(Pro)renin receptor-mediated signal transduction and tissue renin-angiotensin system contribute to diabetes-induced retinal inflammation.

Diabetes.2009; 58:1625-1633 (8.784)

論文Cでは、糖尿病マウス網膜においてアンジオテンシンII 1型受容体シグナルにより血管炎症が亢進する分子病態を解明し、Lancet誌に掲載されたEUCLID試験やDIRECT試験の生物学的根拠を示しました。しかしながら、糖尿病とレニン-アンジオテンシン系の下記3大謎に対する解答には至りませんでした。

謎1:糖尿病において低レニン血症にもかかわらずレニン-アンジオテンシン系抑制薬が臓器保護に有効なのはなぜか?
謎2:血中プロレニンが最小血管障害を予測できるのはなぜか?
謎3:糖尿病の臓器障害において組織レニン-アンジオテンシン系が活性化されるメカニズムは何か?

本論文は、RAPS (受容体結合プロレニン系)が網膜症血管病態に関与する分子メカニズムを明らかにしながら上記3大謎の答えを示したものであり、論文FとともにRAPSという新しい病態システムが生活習慣病における血管症としての臓器障害の鍵因子となる可能性を示唆しています。

 

 2008年日本眼科学会評議員会賞受賞 

これらの研究成果は学会でも高く評価さ れ、私は日本眼科学会評議員会賞を受 賞し、平成20年日本眼科学会総会にお いて受賞講演(宿題報告)をいたしました。 講演テーマは「生活習慣病と眼」で、糖尿 病網膜症や加齢黄斑変性の病態動物モデルを駆使した研究成果と新しい治療戦 略について発表しました。一日も早く臨床 応用が実現しますよう臨床試験の計画も 進行中ですので、研究成果が患者様への 福音となることを願っております。



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